Para diagnosticar la HF, se comienza con un análisis de sangre. Éste medirá el colesterol total, que incluye el colesterol “malo”, el colesterol “bueno” (colesterol transportado por las lipoproteínas de alta densidad o c-HDL) y los triglicéridos. Una vez que se haya diagnosticado a un miembro de la familia, o si el diagnóstico es dudoso, las pruebas genéticas pueden ayudar a confirmar el diagnóstico y a identificar a los parientes afectados. El diagnostico precoz es importante.

Se debe sospechar la HF en cualquier persona que tenga concentraciones plasmáticas muy elevadas de colesterol total(> 300 mg/dl) y con triglicéridos generalmente normales (inferiores a 200 mg/dl). Además son importantes los ;antecedentes de hipercolesterolemia ;en familiares de primer grado, especialmente en niños, así como la presencia de ;infarto de miocardio u otra enfermedad vascular ateroesclerótica en edades tempranas (antes de los 55 años en varones y de los 60 en mujeres).
Algunos pacientes con HF también presentan arco corneal y/o xantomas tendinosos, que traducen el depósito de colesterol en tejidos extrahepáticos.

Los xantomas tendinosos se presentan como engrosamientos, tumefacciones o irregularidades de los tendones, y los más frecuentes ocurren en el tendón de aquiles y en los tendones extensores de las manos. El arco corneal es un anillo blanco parcial o completo en la periferia del iris (la parte que da color al ojo). Tiene valor diagnóstico de HF cuando se presenta antes de los 45 años.

Cuando existe hipercolesterolemia en la familia, un colesterol LDL en niños en al menos dos ocasiones mayor de 135 mg/dl o un colesterol total mayor de 200 mg/dl son valores compatibles con el diagnóstico de HF. El diagnóstico de HF se debe establecer antes de los 6 años ;de edad porque los consejos saludables van a ser más fáciles de seguir si se realizan antes de la adolescencia.

En el caso de la HF homocigota, las concentraciones de colesterol son extremadamente altas desde el nacimiento, generalmente superiores a 500 mg/dl, pudiendo alcanzar los 1000 mg/dl. Suelen presentar xantomas tendinosos, tuberosos y cutáneos antes de los 10 años de edad y es frecuente la aparición de enfermedad cardiovascular (enfermedad valvular aórtica e infarto de miocardio) en la primera década de la vida. Ambos padres deben tener una HF heterocigota.

La evaluación clínica y de laboratorio es muy valiosa para identificar individuos con elevada sospecha de tener una HF heterocigota. Sin embargo, el diagnóstico clínico puede tener algunas limitaciones:

• Dificultad en la obtención de una adecuada historia familiar.
• En ocasiones, dificultad para diferenciar la HF de otras hiperlipemias basándose exclusivamente en los niveles de colesterol LDL.
• Problemas para diagnosticar precozmente a los familiares en función de los niveles de LDL (en un 10-19% de los familiares de primer grado no es posible asumir un diagnóstico clínico de HF).
• Casos de familias que cumplen los criterios clínicos y que no presentan una Hipercolesterolemia Familiar.

El diagnóstico de certeza es la determinación genética

Los métodos basados en el análisis de ADN del gen del receptor de LDL (estudio genético) establecen el diagnóstico de certeza y son los recomendados por las distintas guías nacionales e internacionales en el caso de que estén disponibles.
En un paciente con HF pueden coexistir otras causas de hipercolesterolemia, y por tanto deben descartarse causas secundarias.